安民軍的形勢依舊非常危急，轄區北部寬大南部窄小，恰好重慶是人口和煤鐵資源富集的地區，不可能放棄，此時重慶上游瀘州有馬應試和侯天錫兩股勢力，下游的涪州有於大海、李佔春堵住了三峽出口，南面有遵義王祥威脅綦江，不掃除周邊的威脅，重慶不可能成為安民軍可靠的大本營。
隨著安民軍凝聚力和戰鬥力的增強，李定國尋思著必須挾擊退豪格的大勢，逐步統一四川，其時孫可望的大西軍尚在經略貴州，於大海李佔春東翼有夔州三譚牽制，王祥的南翼有大西軍威脅，他們都各自有戰略負擔。李定國認為西面的瀘州威脅最大，因此應首先解除瀘州對重慶的威脅，便向夔東十三家首領劉體純修書，約其進入夔州，同時又向孫可望修書，約其威脅遵義，將兩大義軍連成一氣。
很快郝搖旗受劉體純委派，從湘西進入四川奪取了長江南側面的黔江酉陽，郝搖旗在這裡狠發了一筆，兵鋒直指武隆，李佔春連忙率軍赴武隆與其對峙。
孫可望與李定國同屬大西一脈，此時欠著李定國的人情，何況安定的重慶府，也是貴陽的屏障，王祥秉承了王應熊仇視大西軍的理念，時常騷擾貴陽北部各縣，孫可望便派遣馮雙禮率偏師進軍息峰，此時遵義物阜民豐，王祥不願意放棄，雙方便在烏江對峙。
五月初，李定國以曾英餘部不降的名義，領軍2萬攻瀘州，其時安民軍威名正盛，馬應試自知不敵，一面向李定國修書會盟抗清，一面向王祥、於大海、樊一蘅、楊展、侯天錫等求援。李定國回信，馬應試接受改編便可會盟抗清，一面馬不停蹄地殺向瀘州。四川各部明軍早已貌合神離，並沒有多少人真正支援馬應試，只希望他與安民軍血拼之後，自己出來撿便宜。
瀘州城郭的周邊地形與重慶幾乎一樣，猶如一個狗舌頭伸出老長，舌頭北面是川內的一條大河沱江，南面是長江。李定國兵分三路攻擊瀘州，一路是馬忠良率領騎兵7旅取道沱江北進攻瀘州，二路是李定國走長江從瀘州以西江岸登陸，讓馬應試的沱江守軍腹背受敵，消滅其主力，三是水軍從瀘州城南邊大江中摧毀瀘州城牆，吸引瀘州軍主力，同時阻止永寧軍侯天錫渡河增援。
水軍很快對瀘州展開炮擊，馬應試軍奮力還擊，只是馬軍大炮不及安民軍大炮射程，一來二去頗為吃虧，便開始挖掘戰壕，以減少傷亡。
這時，李定國在情報的支援下，率領一個步兵旅在近兩百艘戰艦的掩護下，迅速從長江北岸登陸。馬應試得知安民軍登陸後，心道不妙，匆匆從瀘州城出來攻擊，不過此時，李定國已經擺好陣勢。面對上千名弓箭兵和二十門炮箭組成的立體箭雨，本就戰力不強的馬軍很快狼狽地退回瀘州城，馬忠良旅趁機渡過了沱江與李定國在城西北匯合，完成了對瀘州的合圍。
馬應試緊守孤城等待救援，其時四川明軍中，以楊展軍最強，不過楊展本就與馬應試有過不和，接到樊一蘅要求救援馬應試的命令後，楊展置之不理，而樊一蘅自己兵力並不多，單獨救援無異於飛蛾撲火，加之在敘州城下見識過安民軍水軍的威力，沒敢派出援兵。
這一日馬應試剛睡下，模模糊糊地聽見“咚咚咚”地幾聲巨響，感覺屋頂的倏倏地往下掉東西，砸在地面轟天響，安民軍炮箭打在地上、房頂、窗戶上噼啪作響，衛兵急忙奔進屋裡來喊道：“大人，夫人，快走，敵人正在炮擊城內。”衛兵剛一說完，穿過窗戶的炮箭就將他射死。
馬應試躍身而起，讓人拿來幾個頭盔，給自己和夫人戴上，出得屋來，問道：“是哪個方向炮擊？”“大人是城西北，就是安民軍所為。”馬應試上馬來到西北城牆，發現城牆已經轟塌了要幾處，一些士兵正在往城外跑，馬應試抽刀砍死一個外逃計程車兵，叫道：“這幫王八蛋，竟然用大炮轟城裡面。兄弟們，給我將城牆補上，只要他